CASOS CLÍNICOS Y EJERCICIOS CLÍNICO PATOLÓGICOS

Síndrome de infusión de propofol, serie de casos

José Alexandro Guanotásig-Villamarín[1], Fausto Guerrero-Toapanta[2], Evelin Marcayata-Fajardo[3] Kelly Guadalupe Vásquez-Fueltala[4]

1. Médico Emergenciólogo, Tratante de la Unidad de Emergencias, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, Profesor titular de la Cátedra de Farmacología Clínica de la Universidad Central del Ecuador. Quito-Ecuador, jaguanotasig@uce.edu.ec. https://orcid.org/0000-0002-5696-7320
2 Jefe de la Unidad de Adultos Área de Cuidados Intensivos del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, Profesor de Posgrado de Terapia Intensiva, Universidad Central del Ecuador, Quito-Ecuador, fausto.guerrero@iess.gob.ec.https://orcid.org/0000-0002-5839-8539
3 Química Farmacéutica de la Unidad Técnica de Farmacia Hospitalaria del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito-Ecuador, evelin.marcayata@iess.gob.ec. https://orcid.org/0009-0005-6914-7443
4 Química Farmacéutica de la Unidad Técnica de Farmacia Hospitalaria del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito-Ecuador, kelly.vasquez@iess.gob.ec https://orcid.org/0009-0001-9828-1183

*Autor de correspondencia: jaguanotasig@uce.edu.ec.

Doi: https://doi.org/10.16921/pfr.v8i3.301

PRÁCTICA FAMILIAR RURAL│Vol.9│No.1│Marzo 2024│Recibido: 05/11/2023│Aprobado: 21/03/2024

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Resumen

INTRODUCCIÓN: El síndrome de infusión de Propofol (SIP), es producido por la infusión parenteral de este medicamento a altas dosis (≥ 4 mg/kg/h) durante más de 48 horas, en la sedo analgesia de pacientes críticos; que puede provocar falla multiorgánica y alto riesgo de mortalidad.
CASOS CLÍNICOS: Se analizaron seis casos clínicos en la UCI del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín (HECAM) que cumplieron criterios diagnósticos, el seguimiento de los pacientes permitió identificar falla multiorgánica.
RESULTADOS: En los seis casos el denominador común fue la hipotensión, acidosis metabólica, alteraciones electrolíticas, el incremento del lactato y la creatina fosfolipasa; el resultado final mostró que un paciente a quien se había retirado el uso de Propofol mejoró su condición clínica de manera temporal, mientras que el resto falleció al mantener su infusión.
DISCUSIÓN: Como se muestra en el estudio la alta suspicacia diagnóstica, pueden hacer la diferencia en la disminución de la falla multiorgánica y la muerte de pacientes. La pandemia puso de manifiesto la fragilidad de las cadenas de fabricación, logística y adquisición de fármacos poniendo en riesgo su disponibilidad, además es fundamental señalar que la farmacovigilancia permanente e institucionalizada puede evitar los desenlaces fatales de las reacciones adversas medicamentosas.
CONCLUSIÓN: El SIP es un evento infrecuente pero mortal que puede ocurrir tras el uso prolongado y las altas dosis del fármaco, incluso en ocasiones a dosis habituales. El diagnóstico oportuno permite su retiro inmediato y mejorar el pronóstico de los pacientes, la farmacovigilancia es un instrumento fundamental para mejorar la seguridad del paciente.

Palabras clave: Síndrome de Infusión de Propofol, Acidosis Metabólica, COVID-19, Farmacovigilancia, Insuficiencia Multiorgánica, serie de casos

Propofol infusion syndrome, case series

Abstract

INTRODUCTION: Propofol Infusion Syndrome (PIS) is caused by the parenteral infusion of this drug at high doses (≥ 4 mg/kg/h) for more than 48 hours in the sedation and analgesia of critical patients, which can lead to multiorgan failure and a high risk of mortality.
CLINICAL CASES: Six clinical cases were analyzed in the ICU of the Carlos Andrade Marín Specialties Hospital (HECAM) that met diagnostic criteria, and the follow-up of the patients allowed the identification of multiorgan failure.
RESULTS: In all six cases, the common denominator was hypotension, metabolic acidosis, electrolyte disturbances, increased lactate, and creatine phosphokinase; the final outcome showed that a patient who had Propofol withdrawn temporarily improved his clinical condition, while the rest died by maintaining their infusion.
DISCUSSION: As shown in the study, high diagnostic suspicion can make a difference in reducing multiorgan failure and patient death. The pandemic highlighted the fragility of manufacturing, logistics, and drug procurement chains, putting their availability at risk. Moreover, it is crucial to note that continuous and institutionalized pharmacovigilance can prevent the fatal outcomes of adverse drug reactions.
CONCLUSION: PIS is a rare but deadly event that can occur after prolonged use and high doses of the drug, even sometimes at usual doses. Timely diagnosis allows its immediate withdrawal and improves the prognosis of patients; pharmacovigilance is a fundamental tool to enhance patient safety.

Keywords: Propofol Infusion Syndrome, Metabolic Acidosis, COVID-19, Pharmacovigilance, Multiple Organ Failure, case series

 

Introducción

El Propofol (2, 6-diisopropilfenol) es un fármaco hipnótico-sedante usado comúnmente para inducir la anestesia general y sedación en las Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) preciado por su inicio rápido de acción y su capacidad para facilitar la titulación de la profundidad anestésica.1 Sin embargo, su uso no está exento de riesgos, una complicación rara, pero potencialmente fatal, es el denominado síndrome de infusión de Propofol (SIP).2,3 Si bien no existe una definición ampliamente aceptada, la clínica reportada, generalmente, consiste en una disfunción multiorgánica aguda, acidosis metabólica, con anión Gap aumentado que no se explica por otra etiología, arritmias cardiacas (especialmente de tipo Brugada), falla cardiaca rápidamente progresiva, rabdomiólisis e hiperkalemia, en el contexto de administración prolongada y/o a dosis altas del fármaco.4

El SIP es una rara y potencialmente letal complicación asociada al uso de infusiones de Propofol a dosis elevadas y por tiempo prolongado. Se ha correlacionado en la mayoría de los estudios a dosis de Propofol mayores de 4 mg/kg/h por más de 48 horas.5 Es secundario a alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga6. El tratamiento del SIP consiste en la suspensión del medicamento, apoyo cardiovascular, corrección de la rabdomiólisis, acidosis láctica e hipercaliemia su comprensión es crucial, particularmente en escenarios de atención crítica donde el Propofol se utiliza de manera extendida.7

Durante la pandemia de COVID-19, la necesidad de sedación profunda y prolongada en pacientes con complicaciones respiratorias graves aumentó significativamente en las unidades de UCI.8 Este incremento en la utilización del Propofol, combinado con su administración durante periodos más largos de lo habitual, llevó a una mayor visibilidad del SIP entre los pacientes críticos. En el HECAM se ha podido evidenciar seis casos, los cuales tras su seguimiento y revisión han desarrollado un conjunto de alteraciones metabólicas y hallazgos de laboratorio relacionadas muy probablemente a SIP.

Este documento tiene como objetivo profundizar en la descripción de casos clínicos de SIP ocurridos durante la pandemia de COVID-19 en las áreas de medicina Crítica del HECAM, subrayando las manifestaciones clínicas, alteraciones metabólicas y secuelas a largo plazo. Además, busca generar conciencia en la comunidad médica sobre la importancia de monitorizar cuidadosamente la administración de Propofol, especialmente en situaciones de uso prolongado, para prevenir la aparición de este síndrome. A través del análisis de estos casos, el artículo aspira a contribuir al conocimiento sobre el SIP

Casos clínicos

Exponemos una serie de casos de SIP conformada por seis pacientes que fueron atendidos en el HECAM durante la pandemia por COVID-19.

CASO No 1

Paciente masculino de 69 años, con antecedentes de tumor maligno de encéfalo, con un IMC (índice de masa corporal) de 29.40, que ingresó al hospital el 28/sep./2021, fue sometido a craniectomía suboccipital + exéresis de tumor intraventricular telovelotonsilar y subvermiano + duroplastia + colocación de captor intraventricular derecho, luego del procedimiento ingresó a la UCI; en donde se utilizó para sedación continua Propofol al 1% intravenoso a 3.5 mg/kg/h, el paciente ingresó con signos vitales estables, pero a partir de las 48 horas de infusión de Propofol presentó deterioro de la función renal, con elevación de creatinina, hipotermia, shock, hipernatremia, hipercloremia y elevación del ácido láctico, mioglobina de 69.45 mg/dl, triglicéridos de 329 mg/dl y CPK de hasta 251mg/dl. Se sospechó en SIP y se suspendió a las 72 horas. Pese a la suspensión de Propofol el paciente presentó Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO), pero suspendida la infusión el paciente se recuperó de manera temporal.                                        

CASO No 2

Paciente femenina de 62 años, sin antecedentes patológicos de importancia, IMC 42.4, ingresó al hospital el 16/jul/2021 con neumonía por SARS-CoV-2, el 21/jul./2021 ingresó a UCI, por cuadro de insuficiencia respiratoria aguda, por lo que requirió apoyo de ventilación mecánica invasiva, con evidencia de choque distributivo con requerimiento de doble vasoactivo. Se inició analgesia y sedación con Propofol a una dosis de 5 mg/kg/h, en el día 22/jul./2021 se evidenció elevación de azoados con oliguria, catalogado con insuficiencia renal aguda, hipertrigliceridemia de 1068 mg/dl, elevación importante de CPK a 1515 mg/dl y mioglobina a 166 mg/dl, por sospecha de SIP se suspendió el Propofol.  Paciente evolucionó a choque refractario, sangrado digestivo alto, hipoperfusión persistente. Paciente en malas condiciones, con evidencia de SDMO con mala respuesta a todas las medidas instauradas, paciente, falleció el día 30/jul/2021 a las 11h00.

CASO No 3

Paciente masculino de 69 años, con antecedentes de hipertensión arterial, con IMC 22.9, ingresó a UCI el 04/mayo/2021 por insuficiencia respiratoria aguda, se inició infusión de Propofol a dosis máxima de 3.75 mg/kg/h de acuerdo con el protocolo de la unidad. Paciente que desde su ingreso desarrolló cuadro de choque distributivo, pero desde el 09/mayo/2021 profundizó cuadro de choque, se sospechó un foco infeccioso pulmonar y de sangre, necesitó doble soporte vasopresor, pese a lo cual el compromiso de perfusión tisular continuó manteniendo criterios de choque refractario. Paciente presentó SDMO con falla renal aguda, con criterios de diálisis, hubo elevación de triglicéridos hasta 370, de CPK hasta 559. Paciente no responde al tratamiento y falleció el 11/mayo/2021 a las 06h50.               

CASO No 4   

Paciente masculino de 61 años, con un IMC 27,7 con antecedentes patológicos de hipotiroidismo, ingresa a nuestra casa de salud el 29/abril/2021 con diagnóstico de COVID 19 positivo por prueba de hisopado particular el día 21/abril/2021, presenta hipoxemia severa con altos requerimientos por lo que se decide su ingreso al área intermedios COVID 19. 

Ingresa a la UCI el 07/mayo/2021, paciente recibe como sedoanalgesia Propofol al 1% a 4.22 mg/kg/h  por más de 48 horas, desde su ingreso paciente mantiene requerimiento de vasoactivo, fallo renal, elevación de creatinina, inestabilidad hemodinámica, oliguria, acidosis metabólica, hipercaliemia  que tras  evaluación de resultados de laboratorio van en deterioro paciente experimenta además hipernatremia, leucocitosis y se encuentra anúrico; en este caso presenta valores iniciales de CPK 86 mcg/L; interleucina 36 pg/dl  y procalcitonina 1.34 ng/ml; al cabo de las 72 horas de infusión paciente presentó valores de triglicéridos de 214 mg/dl, fibrinógeno  761 mg/dl y se evidenció SDMO, sin respuesta al tratamiento fallece. 

CASO No 5

Paciente masculino de 54 años, con un IMC de 31.6 con antecedentes patológicos de hipertensión arterial y obesidad, ingresó a nuestra casa de salud el 30/abril/2021 a con diagnóstico de COVID 19 positivo, por presentar insuficiencia respiratoria aguda, tras tres días en la unidad de COVID 19 intermedio ingresó a la UCI. Para la sedación se utilizó Propofol al 1% intravenoso a 3.75 mg/kg/h, durante 48 horas inicialmente pero posteriormente se da una dosis de 4.17 mg/kg/h, por 72 horas, tras la cual se suspende debido a sospecha de SIP.

Paciente ingresó hemodinámicamente estable, sin falla renal, diuresis conservada, sin alteración electrolítica, se registra un valor de CPK de 204 mcg/L, procalcitonina de 0.33 pg/ml; sin embargo, tras las 48 horas de infusión de Propofol se evidencian cambios en los resultados de laboratorio que muestran fallo renal, elevación de la creatinina, oliguria, acidosis metabólica, hipercaliemia, una elevación en la interleucina de 53.09 pg/dl a 58.19 pg/dl y un valor de fibrinógeno de 615.3 mg/dl, se evidencia choque séptico refractario, que condiciona su evolución, sin respuesta a las medidas terapéuticas paciente fallece.

CASO No 6

Paciente femenina de 56 años, con un IMC de 37.1, con antecedentes de hipertensión arterial, obesidad y tras ingreso debuta con diabetes mellitus, ingresó por atención médica el 01/agosto/2021 a esta casa de salud debido a presencia de falla respiratoria hipoxémica, y a la UCI el 07/agosto/2021, donde recibe como sedoanalgesia Propofol al 1% en dosis de 4.2 mg/kg/h, tras 48 horas de tratamiento con Propofol se sospecha de SIP, por lo que se suspende tratamiento tras 72 horas de administración del mismo. 

Desde el ingreso inestable con hipotensión, taquicardia, soporte vasoactivo y falla renal, con valores de CPK 85 mcg/L, triglicéridos 221 mg/dl;  interleucina 62,6 pg/dl, procalcitonina 0.08; sin embargo, tras las 48 horas de infusión con Propofol paciente empezó a mostrar: un valor de CPK de 2127 mcg/L, 959 mg/dl de triglicéridos, 160 pg/dl de interleucina y 44.5 ng/ml en procalcitonina, además elevación de azoados con hipercaliemia, acidosis metabólica que progresa a severa, anuria, elevación de marcadores hepáticos, mioglobina 3000 mg/dl, fibrinógeno 774 mg/ml y un valor de colesterol de 237 mg/ml, shock séptico refractario, falla multiorgánica, no presenta mejoría tras el tratamiento brindado por lo que tiene desenlace fatal el 10/agosto/2021. 

Resumen de los signos vitales del día de inicio y fin del Propofol, se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Signos

DONDE: a) Valor día de inicio de dosis de propofol; b) Valor día de fin o suspensión de tratamiento con propofol, FC= Frecuencia cardiaca

Los datos de laboratorio de los pacientes realizado antes de la infusión de propofol y el control cuando se sospechó de SIP se presentan en la Tabla 2:

TABLA 2. Resultados de Laboratorio

DONDE: I= Resultado antes de la infusión de propofol, C=Control sospecha de SIP, CL=Cloro, K=Potasio, Na=Sodio, PCO2=Presión de dióxido de carbono, BE=Exceso de base, HCO3= Iones de bicarbonato

Discusión

Gracias a su rápido inicio de acción y a su breve vida media, el Propofol es el anestésico hipnótico más utilizado, tanto en anestesia general, como en las unidades de cuidados críticos, para la sedación y la hipnosis 2. La organización mundial de salud lo ha incluido en la lista de medicamentos esenciales del 2023 10. El SIP es una condición rara y potencialmente fatal3, descrita por primera ocasión en niños en 1990 11, pero vista también en adultos 12. En adultos se ha reportado con mayor frecuencia alrededor de los 58 años con una incidencia del 1,1% 13. Según el reporte de la OMS en su página VigiAcces los efectos secundarios relacionados con Propofol a nivel global se han presentado en 34 955 reportes, de los cuales corresponden a América el 31% (10 716). Siendo más común en el grupo etario de 18 a 44 años, con el 12%. En el 2023 ha sido el año con el mayor número de reportes 14.

Factores de riesgo

Entre los principales factores de riesgo para SIP están las dosis superiores de 4 a 5 mg/kg/h y la duración mayor de 48 horas de la infusión 2,5; además, de una dosis acumulada mayor de 240 mg/kg 3. Otros factores de riesgo adicionales reportados son: dosis elevadas de vasoactivos, edad menor de 18 años, obesidad, uso de corticoides, uso simultáneo de lípidos intravenosos, errores innatos del metabolismo y sepsis 2,3, entre los errores innatos del metabolismo están la deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa, defecto previo en la Beta-oxidación, trastorno mitocondrial preexistente 5; sin embargo, se han reportado casos de SIP a bajas dosis y por cortos períodos de tiempo 15. En nuestra serie, más de la mitad de los pacientes recibió una dosis mayor de 4 mg/kg/h, la mayor parte recibió la infusión por más de 48 horas, cumplieron criterios de sepsis, usaron vasoactivos en dosis altas y además la mitad de los pacientes fueron obesos. Adicionalmente hay que señalar que todos los pacientes recibieron corticoides sistémicos.

El factor de riesgo para desarrollar SIP en estos casos consiste en la administración prolongada de dosis de Propofol. Otra condición para presentar este síndrome son las altas dosis 9, que en nuestro estudio no se ha conseguido evidenciar, gracias al cumplimiento estricto de protocolos desarrollados por la UCI.

Bajo estos preceptos, las dosis de los pacientes fueron calculadas y administradas cuidadosamente, debido a que se conocía el riesgo de eventos adversos del fármaco. Sin embargo, frente a la escasez de medicamentos se vieron obligados a utilizar el stock de los fármacos disponibles, que pese al conocimiento de que tras 48 horas se debía suspender la infusión de Propofol, era necesario prolongar el tiempo de administración para mantener la sedación de los pacientes bajo ventilación mecánica invasiva.

Presentación clínica

A la revisión de bibliografía latinoamericana en relación con SIP, Bruno Caracci y Fernando Aranda señalan que los casos involucran el compromiso de múltiples sistemas 4.

El Propofol determina un estado de penuria energética celular, afecta especialmente a las células musculares esqueléticas y cardíacas, provoca lisis celular, desarrollo de rabdomiólisis y disfunción miocárdica; la rabdomiólisis con lleva a la liberación de productos intracelulares como mioglobina, CPK, potasio y ácido láctico, pudiendo generar o agravar una insuficiencia renal 16,17.  

De acuerdo con estudios de SIP, realizados en áreas de cuidados intensivos en Colombia y Chile 18,19, se han reportado arritmias entre el 60 y 80%; hipotensión en un 20 al 30%, 80% de los casos presentaron acidosis metabólica; un 20 al 40% hipertrigliceridemia; y 40 al 60% de los casos pueden presentar rabdomiólisis.

En relación con nuestro estudio 4 de los 6 casos presentaron hipotensión y taquicardia; todos los casos presentaron elevación de ácido láctico y en tres casos su valor se triplica y en dos casos se duplica, hipertrigliceridemia valores elevados en 5 casos; CPK elevado en 4 casos, elevación de potasio en todos los casos y en cuanto a valores de mioglobina tres de los casos muestran elevación.

Desenlace y pronóstico

En cuanto al desenlace, el 50 % fallecen, porcentaje que entra dentro de estudios realizados.(20)  En esta casa de salud durante la pandemia por SARS-CoV-2, se emplearon 2 formulaciones de Propofol disponibles en el mercado, la tradicional emulsión lechosa grasa y una solución cristalina transparente 21–23. La afinidad lipofílica del Propofol, caracteriza un pronóstico acumulativo con posible desenlace del SIP. Como factor de riesgo contribuye el hecho de no poder tomar una alternativa diferente al Propofol en pacientes que se indicó sedoanalgesia por más de 48 horas en la UCI, debido a periodos de escasez de fármacos en Ecuador 24–26.

Conclusiones

El SIP es una entidad infrecuente pero mortal con el uso en dosis altas y tiempo prolongado. La serie de casos analizada en este trabajo muestran similitud a los estudios reportados por la literatura internacional. A pesar de ser una herramienta esencial en anestesia y cuidados críticos, su uso indebido se asocia con un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad. Los factores de riesgo incluyen administración prolongada, dosis acumulativas altas, y condiciones específicas del paciente como la sepsis y la obesidad. La clínica del SIP se caracteriza por una disfunción multiorgánica severa, destacándose la importancia de protocolos cuidadosos para minimizar riesgos. La pandemia de COVID-19 exacerbó estos desafíos, evidenciando la necesidad crítica de adherirse a guías de administración segura, especialmente en contextos de escasez de medicamentos.

Abreviaturas

CPK Creatina-fosfocinasa; IMC Índice de Masa Corporal; OMS Organización Mundial de la Salud; SDMO Síndrome de Disfunción Multiorgánica; SIP Síndrome de Infusión de Propofol; UCI Unidad de Cuidados Intensivos.

Aprobación del comité de ética y consentimiento para participar en el estudio

El estudio fue aprobado por pares y por el Comité de Ética de Investigación en Seres Humanos – CEISH/HCAM. Aprobada en Acta Nro. 008 de fecha 20 de abril de 2023.

Financiamiento

El trabajo de investigación ha utilizado recursos propios de los autores.

Conflictos de interés

Dr. Fausto Guerrero-Toapanta es miembro del Comité de Ética en Investigación en Seres Humanos (CEISH-HECAM).

Agradecimientos

Agradecemos al Comité de Farmacovigilancia del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, por el aporte y apoyo brindado durante la estructuración de este trabajo.

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