ARTÍCULOS ORIGINALES

Correlación entre niveles séricos de PCR ultrasensible y factores de riesgo cardiovasculares en pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2

Roberto Carlos Proaño Angulo [1]

1. Universidad Central del Ecuador, Ecuador

Doi: https://doi.org/10.16921/pfr.v9i3.332

PRÁCTICA FAMILIAR RURAL│Vol.9│No.3│Noviembre 2024│Recibido: 3/09/2024│Aprobado: 01/11/2024

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Resumen

Introducción: La población de Latinoamérica está viviendo un proceso de transición epidemiológica en las últimas décadas, adquiriendo estilos de vida urbana industriales, que típicamente se asocian a un incremento de la prevalencia de enfermedades cardiovasculares y diabetes.
Materiales y Métodos: Se trata de un estudio con diseño observacional, analítico, transversal, para medir el grado de correlación que existe entre los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y los niveles de PCR US, en una población de pacientes Diabéticos tipo 2.
Resultados: Se encontró una correlación positiva significativa moderada entre los niveles de PCR US y los valores de hemoglobina glicosilada (r.  0,55, p 0,01), positiva débil con índice de masa corporal (r. 0,27, p 0,05) y perímetro abdominal de mujeres (r. 0,37, p 0,01) y hombres (r. 0,25, p 0,05). Se obtuvo una correlación positiva muy débil significativa entre PCR US con tiempo de diagnóstico (r.  0,19, p 0,05), fibrinógeno (r.  0,18, p 0,01), niveles de tensión arterial (r. 0,17, p 0,05). Una correlación negativa muy débil, no significativa con género femenino (r. -0.153, p 0,057) y tabaquismo (r. 0,11, p 0,16). No se encontró correlación entre PCR US con edad, hipertensión arterial, perfil lipídico y score Framingham.
Conclusión: Se observó correlación positiva estadísticamente significativa entre niveles de PCR US y Hemoglobina glucosilada, Índice de Masa Corporal, perímetro abdominal, niveles de fibrinógeno, tensión arterial y tiempo diagnóstico en pacientes con Diabetes tipo 2. 

Palabras clave: proteína C reactiva ultrasensible (PCR US), Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2), riesgo cardiovascular (RCV), correlación.

Correlation between ultrasensitive serum CRP levels and cardiovascular risk factors in adult patients with type 2 diabetes mellitus

Abstract

Introduction: The population of Latin America is undergoing an epidemiological transition process in recent decades, acquiring urban-industrial lifestyles, which are associated with an increase in the prevalence of cardiovascular diseases and diabetes.
Materials and Methods: This is an observational, analytical, cross-sectional study to measure the degree of compensation that exists between traditional cardiovascular risk factors and US CRP levels in a population of type 2 diabetic patients.
Results: A moderate significant positive correlation was found between US CRP levels and glycated hemoglobin values ​​(r. 0.55, p 0.01), a weak correlation with body mass index (r. 0.27, p 0.05) and abdominal circumference of women (r. 0.37, p 0.01) and men (r. 0.25, p 0.05). A very weak significant positive assessment was obtained between US CRP and time of diagnosis (r. 0.19, p 0.05), fibrinogen (r. 0.18, p 0.01), blood pressure levels (r. 0 ,17, p 0.05). A very weak, non-significant negative assessment was found with female gender (r. -0.153, p 0.057) and smoking (r. 0.11, p 0.16). No assessment was found between US CRP and age, arterial hypertension, lipid profile and Framingham score.
Conclusion: A statistically significant positive measurement was observed between US CRP levels and glycated hemoglobin, Body Mass Index, abdominal circumference, fibrinogen levels, blood pressure and time of diagnosis in patients with type 2 diabetes.

Keywords: ultrasensitive C-reactive protein (US CRP), type 2 diabetes mellitus (T2DM), cardiovascular risk (CVR), classification.

Introducción

La población de Latinoamérica está viviendo un proceso de transición epidemiológica en las últimas décadas, adquiriendo estilos de vida urbana industriales, que típicamente se asocian a un incremento de la prevalencia de enfermedades cardiovasculares y diabetes. [1,2,33]

Las enfermedades cardiovasculares representan una de las principales causas de muerte y de discapacidad a nivel mundial, con un amplio costo económico social. [1,4]

Uno de las patologías que más aporta a la manifestación de las enfermedades cardiovasculares, es la Diabetes Mellitus tipo 2, el incremento de la morbilidad y mortalidad en pacientes con Diabetes está bien establecido, más del 65% de las muertes en pacientes con Diabetes se debe a causas cardiovasculares [29]

El proceso inflamatorio desempeña un papel importante en la enfermedad cardiovascular arterioesclerótica y en la patogénesis de la Diabetes Tipo 2, considerando al estado de insulinoresistencia euglicémico como estado proinflamatorio, de esta manera surge la PCR ultrasensible como uno de los marcadores para medir el grado inflamatorio. [3,4]

El objetivo del presente estudio es valorar el grado de correlación entre los niveles de PCR US y los factores de riesgo cardiovasculares, en pacientes adultos con diagnóstico de Diabetes Mellitus 2

Inflamación y arterioesclerosis

En la actualidad se conoce que las células inmunitarias son predominantes en las lesiones endoteliales y que sus moléculas efectoras aceleran la progresión de las mismas. [14]

Las lesiones tipo ateroma se componen de varios elementos, entre ellos tejido conectivo, lipídico, células musculares, endotelio vascular y productos de degradación.  Estados fisiopatológicos como el exceso del LDL colesterol hace que el mismo sea retenido por activación focal endotelial, este es oxidado a nivel de la íntima liberando productos que favorecen la activación endotelial, atrayendo factores inflamatorios, moléculas de adhesión. [68]

Proteína C reactiva

El incremento en la concentración de los reactantes de fase aguda (RFA) comprende un gran fenómeno fisiopatológico, que acompaña a la injuria tisular y a la inflamación [3].

Pertenecientes al grupo de las pentraxinas (Figura 3) la PCR US aumenta sus niveles séricos en respuesta a estímulos inflamatorios, esto genera liberación de Interleuquina 6, la misma que genera mayor producción de la PCR US a nivel hepático [6].

El valor ideal de PCR US que constituye un riesgo cardiovascular aumentado no está claramente definido, las recomendaciones del Centro de control de enfermedades y la Asociación Americana del Corazón (CDC/AHA) da alguna guía sobre el uso de PCR US para estimar el riesgo cardiovascular [10].

Bajo riesgo, riesgo intermedio, y alto riesgo, pueden ser definidos como <1, 1 a 3, y >3 mg/L. Con un valor por encima de 10 mg/L se debería iniciar la búsqueda de una fuente infecciosa o inflamación aguda [10]. 

PCR y riesgo cardiovascular

El proceso de inflamación crónica es un factor principal que conduce a la progresión de arterioesclerosis y aterotrombosis [14]. 

La PCR puede ser un marcador inespecífico que aumenta en respuesta a la fase aguda de la inflamación o también participante directo de la progresión de la aterosclerosis [16].  

Los niveles séricos aumentados de PCR US se correlacionan con la presencia de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales como edad, tabaquismo, diabetes, dislipidemia, e hipertensión y puede reflejar la contribución de estos factores de riesgo a la inflamación vascular [17].   

Materiales y métodos

Se realizó un estudio con diseño observacional, analítico, transversal, de correlación, para medir el grado de correspondencia que existe entre las dos variables; factores de riesgo cardiovascular y la PCR US, en una población de pacientes Diabéticos tipo 2. Con un Universo de 1560 personas que corresponde al número de pacientes diagnosticados de Diabetes mellitus tipo 2, que asisten a consulta externa de Endocrinología del Hospital de las Fuerzas Armadas en un año, se aplicó un Muestreo aleatorio simple, para un universo finito, variable dependiente cuantitativa, obteniendo 156 pacientes.

El estudio se desarrolló durante los meses de mayo a julio del año 2023, en el servicio de consulta externa de endocrinología del Hospital de las Fuerzas Armadas.

Previo a realizar este estudio se solicito aprobación por parte de la dirección del hospital,y cuentó con aprobación del Comité de ética del hospital.

Para la aplicación del exmamen se usó el reactivo PCR US COBAS® de Roche.

Se incluyeron pacientes femenino o masculino con edades entre 20 a 80 años, residente en la ciudad de Quito con diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2, que se realice controles periódicos en el servicio de consulta externa de Endocrinología del Hospital General de las Fuerzas armadas, con disponibilidad para asistir a cita para toma de muestra, y que autorice su participación en el estudio, y que han firmado el consentimiento informado.

Validez y estandarización

Se determinó los niveles de PCR US usando un kit turbidimétrico Cobas Mira plus (Roche), en la misma muestra de sangre venosa que se midió los otros parámetros, como son HDL, LDL, COLESTEROL TOTAL, TRIGLICERIDOS, HbA1C, ÁCIDO ÚRICO, todos los pacientes fueron instruidos para acudir a la toma de muestra en ayunas, solo con consumo de agua o te sin azúcar; el resultado se entrega con el nombre, fecha y número de historia clínica, datos con los cuales se completó la recolección de datos junto con los almacenados en la base de datos. Además se cuento con la colaboración del Laboratorio clínico del Hospital para acceder a la base de resultados de los pacientes de Endocrinología. 

De acuerdo a la recomendación de la CDC, para evitar la variabilidad de la muestra, se planificó una segunda toma, con intervalo de 15 días a partir de la primera toma de muestra, en esta toma solo se cuantificó PCR US, a los pacientes que en el primer resultado se obtuvo un valor entre 1 a 3 de PCR US, o > 10 mg/L.  Los cortes utilizados en el estudio para la clasificación de los pacientes, son los recomendados por el Centro de Control y prevención de Enfermedades de Atlanta, y la Asociación Americana de Cardiología  (CDC/AHA), los niveles séricos de PCR US < 1 mg/L  de bajo riesgo, los de 1 a 3 mg/L riesgo intermedio, y >3  mg/L alto riesgo de enfermedad cardiovascular. [10].

El análisis estadístico se llevó a cabo con el software Statistical Package for Social Service (SPSS 23).

 Se realizó  la correlación de las variables de estudio: se aplicó  el coeficiente de correlación de Pearson, para el análisis e interpretación de las mediciones, el valor del índice de correlación varía en el intervalo de -1 a1, el nivel de significancia,  de 0,05.

El análisis se complementa con el cálculo de las medidas de tendencia central, principalmente la media aritmética o promedio de los datos de las variables que indican en caso de PCR un valor alto, medio, elevado y en factores de riesgo cardiovascular, un valor mas elevado indica mayor cantidad de pacientes con riesgo,  mediana para obtener un valor central que divide la distribución por la mitad, variables, moda para obtener los datos que más se repiten tanto a nivel de la variable PCR y la variable  factores de riesgo cardiovascular.  Se usaron intervalos de confianza al 95% para los estimadores.

Resultados

En este estudio participó un total de 156 pacientes(pctes) con edades comprendidas entre 20 a 80 años; el 43.5% (68 pctes) entre 20 a 64 años; el 56.4 % (88 pctes) fueron mayores de 65 años, con un promedio de edad 65.06 (IC 95% 63.26   66.63 p .05) (DE± 10.1 años); El 51.3% (80 pctes) son mujeres y el 48.7 % (76 pactes) varones; el 73,1% tenían menos de 10 años de diagnóstico, el 26,9% (14 pctes) tenían mas de 10 años,  el promedio de años de diagnóstico fue de 8.35 años (IC 95% 7,37   9,37 p .05) (DE ± 6.8 años). (Tabla 1, Gráfico 1, Gráfico 2, Gráfico 3)

Grafico 1. Distribucion de pacientes de acuerdo a la edad.

TABLA No. 1.  Promedio de edad  en años según sexo en adultos con DMT2

Gráfico 2. Niveles de PCR USen la poblacion que forma parte del estudio

El  promedio de PCR US en las mujeres estuvo de 3.9 mg/l (IC 95% 3.3 - 4.6 mg/l p=0,00) (DE ± 2.7 mg/l); en varones se vio un promedio de 3.3 mg/l (IC 95% 2.6 - 4.0 mg/l  p= 0,01) (DE ± 2.9 mg/l); <1 mg/l en mujeres 23.8%(19 pctes), de 1 a 3 mg/l 8.7% (7 pctes), >3 mg/l 67.5% (54 pctes); en varones <1 mg/l 39.5% (30 pctes), 1 a 3 mg/l 5.3% (4 pctes), >3 mg/L 55.3% (42 pctes); de esto el 31.4% (49 pctes) del total de los pacientes estudiados tuvieron valores de PCR US <1 mg/L, 7% (11 pctes) de 1 a 3 mg/L, y el 61.5 % (96 pctes) >3 mg/L.

Los pacientes con niveles de HBA1C ≤ 7% y con PCR US <1 mg/l fueron el 72.3% (34 pctes) de la población y PCR US >3 mg/l fueron un 22,5% (12 pctes).

Con HBA1C >7% y PCR US <1 mg/l fueron el 13,8% (15), PCR US >3 mg/l fueron un 77.1% (84 pctes). (Tabla 2)

Tabla 2. valores de PCR ultrasensible según  hemoglobina glicosilada

Tabla 3. Correlacion de PCR ultrasensible con edad

Tabla 4. Correlacion de PCR ultrasensible con HBA1C

La prevalencia de PCR US con niveles >3 mg/L en población de Diabéticos tipo 2 es alta en este estudio 61.5 % (96 pacientes); el 89,7 % (140 pacientes) con IMC > o = a 25, y de estos 58,9% (92 pacientes) con IMC >= 25 tuvieron PCR US > 3mg/L, en apenas el 32,7% (51 pacientes)  se encontró niveles de TA >130/80; la prevalencia de pacientes con niveles HBA1C > 7%, también fue elevada 69.9% (109 pacientes).

En este estudio no se observa correlación significativa entre el género y los niveles de PCR US; esto se explica debido a que en el estudio se incluye una población  de hombres y mujeres en número similar, sin embargo se ve un gran porcentaje de mujeres con niveles de PCR US > 3 mg­∕ L 67.5%; los porcentajes también fueron altos en varones 55.3%, pero la diferencia fue significativa.

El Índice de masa corporal IMC>=25 se correlacionó positivamente con los niveles elevados de PCR US, y esta correlación fue significativa  (r. 0,27; r² 0,07; p 0,05); esto indica que, a mayor IMC mayor el nivel sérico  de PCR US y que un IMC aumentado determina la variabilidad de PCR US en un 7%. Similar relación se encuentra en otros estudios (r = 0.22, p = 0.0082) [55].  

Se observó correlación positiva significativa entre los niveles de PCR US y el perímetro abdominal en mujeres (r 0,37; r² 0,13; p 0,01); de igual forma en varones (r 0,25, r² 0,06; p 0,05). Es decir, que a mayor perímetro abdominal mayor nivel sérico de PCR US y que un perímetro abdominal mayor a 102cm en hombres y 88cm en mujeres determina la variabilidad de PCR US en un 6% y 13%, respectivamente.

Los niveles de presión arterial  >130/80, se correlacionan de manera positiva significativa con PCR US>3 mg/L(r 0.17; r² 0,03; p 0,05), mostrando que a mayor tensión arterial mayor nivel sérico de PCR US, y que una tensión >130/80  determina la variabilidad del PCR US en un 3%.

Con el perfil de lípidos dado por los niveles de LDLc, HDLc, Trigliceridos, Colesterol total no se observó ningún grado de correlación.

En estudios de prevención primaria en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 como el Estudio de Colaboración de Atorvastatina en Diabetes (CARDS), no se aprecia ninguna relación entre los niveles séricos de PCR US y el perfil de lípidos; se observa una disminución del riesgo de eventos cardiovasculares con el uso de estatinas, dicho beneficio aparentemente sin relación a los niveles de disminución de LDL C, sino más bien por la acción del fármaco en otro proceso más allá del hipolipemiante, como puede ser el antiinflamatorio[38].

Se encontró correlación positiva moderada, significativa entre HBA1C y PCR US, (r  0,55; r² 0,30; p 0,01), es decir que, a mayor HBA1C (>7%), mayor nivel sérico de PCR US (> 3 mg/L), y que la HBA1C explica en un 30% la variación de PCR US

Discusión

Existe correlación entre los  factores de riesgo cardiovascular y los niveles de PCR US en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, estas correlaciones son positivas y significativas, es decir, a mayor valor del factor de riesgo, mayor valor de PCR US.

El concepto de inflamación y su rol en la patogénesis de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), está abriéndose paso, como una nueva perspectiva para la comprensión de la enfermedad. [28]

Los modelos de riesgo multivariables como la escala Framingham, en el que se incorpora factores de riesgo cardiovasculares establecidos como edad, tabaquismo, diabetes, dislipidemia, hipertensión, son comúnmente empleados para estimar el riesgo en pacientes de forma individual, de esta manera, si el poder predictivo de este modelo puede mejorar con la incorporación de pruebas adicionales como la Proteína C Reactiva (PCR US), se mantiene aún en discusión.

Las correlaciones encontradas fueron, según la fuerza de relación; con hemoglobina glucosilada (r. 0,55), perímetro abdominal (r 0,37 mujeres) (r. 0,25 varones), Índice de Masa Corporal (r 0,27),  niveles de fibrinógeno (r. 0,18), tiempo de diagnóstico (r. 0,19), tensión  arterial >130/80(r. 0,17), aún se necesita profundizar los análisis y estudios para determinar la utilidad de evaluar los niveles séricos de PCR US en la población de pacientes con diabetes tipo 2 establecida, sobre mortalidad y complicaciones cardiovasculares; en individuos no diabéticos, se recomienda utilizar para la reclasificación de riesgo, siempre y cuando se estime con Framingham un riesgo moderado de entre 10 a 20 % a 10 años.

En el presente estudio los valores de PCR US son más elevados en las mujeres que en los hombres, además en pacientes con angina estable, los niveles de PCR US elevados, predicen enfermedad cardiovascular mejor en mujeres que en varones, los datos que demuestran la magnitud de este efecto derivan principalmente del Estudio de Salud Femenina (WHS) [53]. 

En este estudio no se observa correlación significativa entre el género y los niveles de PCR US; esto se explica debido a que en el estudio se incluye una población de hombres y mujeres en número similar, sin embargo, se ve un gran porcentaje de mujeres con niveles de PCR US > 3 mg­∕ L 67.5%; los porcentajes también fueron altos en varones 55.3%, pero la diferencia fue significativa.

La relación descrita en el WHI (Women's Health Initiative), entre PCR US y el género femenino, se refiere a la capacidad predictiva del biomarcador para enfermedades cardiovasculares en mujeres, lo cual no es objeto del presente estudio; se encontró además gran prevalencia de niveles > 3 mg­∕ L en esta gran población femenina, hallazgo que coincide con el observado en el actual estudio. En otros estudios epidemiológicos poblacionales grandes, se puede observar una gran prevalencia de niveles elevados de PCR US en mujeres, comparando con hombres; a parte de la homogeneidad de distribución entre género y los niveles de PCR US, otro factor que puede influenciar sobre el grado de correlación, es el alto porcentaje de pacientes masculinos con IMC de 24.5 o más, y perímetro abdominal elevado, esto provoca que los géneros se igualen en función del grado de adiposidad medido con el IMC, y perímetro abdominal.

Utilizar los niveles séricos de PCR para añadir información    pronóstica   en pacientes con riesgo cardiovascular, tomando no solo de base a la escala Framingham, con la cual no se encontró correlación, también deben tomarse en cuenta los factores de riesgo que no se encuentran dentro de la misma.

De igual forma el Índice de masa corporal IMC>=25 se correlacionó positivamente con los niveles elevados de PCR US, y esta correlación fue significativa  (r. 0,27; r² 0,07; p 0,05); esto indica que, a mayor IMC mayor el nivel sérico  de PCR US y que un IMC aumentado determina la variabilidad de PCR US en un 7%. Similar relación se encuentra en otros estudios (r = 0.22, p = 0.0082) [55].  

Como se mencionó previamente, valores de PCR US elevados indican actividad inflamatoria, lo que daría  mayor tendencia a aterosclerosis y formación de placa,  que a su vez conduce a mayor rigidez de las paredes arteriales y disminución de su elasticidad, favoreciendo el desarrollo de HTA, esto se encontró en un estudio de 391 pacientes en el que se demostró una correlación positiva entre PCR elevado y rigidez de grandes vasos (r = -0.133, P = 0.01) [60].

En estudios de prevención primaria en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 como el Estudio de Colaboración de Atorvastatina en Diabetes (CARDS), no se aprecia ninguna relación entre los niveles séricos de PCR US y el perfil de lípidos; se observa una disminución del riesgo de eventos cardiovasculares con el uso de estatinas, dicho beneficio aparentemente sin relación a los niveles de disminución de LDL C, sino más bien por la acción del fármaco en otro proceso más allá del hipolipemiante, como puede ser el antiinflamatorio[38].  Otro ejemplo es el estudio JUPITER, en el cual los pacientes sin dislipidemia (ldl <130mg/dl) y que recibieron terapia con rosuvastatina mostraron una reducción de LDL en un 50% y PCR en un 37%(valores iniciales >2mg/L), reduciendo en forma significativa eventos cardiovasculares mayores (infarto, stroke, muerte; P<0.00001) [18].

En lo referente a estatinas, tomando como referencia el estudio PROVE-IT, dosis límite de las mismas(80mg) llegan a disminuir PCR hasta en un 44%, este efecto es de tipo clase, es decir, producido por todas las variedades de estatinas, los pacientes de este estudio no recibieron dosis superiores a los 20mg. [69]

Los niveles séricos elevados de PCR US están significativamente asociados con factores de riesgo establecidos como, edad, tabaquismo, hipertensión, índice de masa corporal, incidencia de Diabetes tipo 2; en pacientes sin enfermedad cardiovascular conocida se han observado valores elevados de PCR US principalmente en pacientes con mayor número de factores de riesgo [54].

Los niveles elevados de PCR US son considerados como factor de riesgo para DMT2, sin embargo no se ha establecido una relación de causalidad, sino más bien que el grado de inflamación sistémica medida en niveles de PCR US, forman parte de un conjunto de efectores, para el desarrollo de la insulino resistencia, de esta manera ayudan a otros factores como la obesidad, la inactividad física a generar diabetes [63].

Existen estudios de poblaciones específicas, de DMT2 establecidas, en los que se encuentra un hazard ratio (HR) para predecir eventos cardiovasculares mayores, de 1,77(IC 95% 1,16-2,71), con cortes de PCR US a partir de 0,21 mg/L [64].

El actual estudio coincide con la mayoría de las revisiones poblacionales en los que se ha demostrado fuerte correlación con el control glucémico y los valores de PCR US. Se observa ausencia de correlación entre el perfil de lípidos, y los niveles de PCR US, similares hallazgos se ven en los estudios de prevención primaria de ECV y de infarto agudo de miocardio (IAM), en población diabética y no diabética [36].

Definitivamente el contexto étnico tiene cierta influencia sobre los niveles basales de PCR US, en el 2003, el comité de expertos en práctica clínica de la AHA/CDC indico que la PCR US puede ser utilizado con cautela por los médicos para la evaluación del riesgo coronario global en adultos sin enfermedad cardiovascular, se convino además que el corte de 3mg/L, fuera indicativo de individuos de alto riesgo. (tabla 5)

Tabla 5. Valores de PCR ultrasensible en la poblacion latinoamericana

*Único en incluir población total con DMT2

Es necesario ampliar la investigación sobre el factor inflamatorio en población diabética como en individuos no diabéticos, considerando el requerimiento en función de aclarar cuál es el significado de esta para la enfermedad en sí. Se conoce que la medición de los niveles de PCR US mejoran la estratificación del riesgo cardiovascular [78], algunas sociedades profesionales optan por la medición de los niveles de PCR US en pacientes con un riesgo cardiovascular intermedio, ajustando este riesgo para decidir trtamiento en función de la prevención primaria [79].

Es importante la educación del paciente en lo referente a la terapia no farmacológica,  para mejorar su patrón metabólico, ya que factores de riesgo como el índice de masa corporal y perímetro abdominal elevado, indican un estado inflamatorio mayor que puede ser modificado a través de cambios en el estilo de vida, dieta y ejercicio.

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